Townes Van Zandt nació en la ciudad de Fort Worth, en el estado de Texas, en el seno de una adinerada familia relacionada con el negocio del petróleo.
Era descendiente de Isaac Van Zandt, que tuvo un importante papel político en la época en que Texas fue un estado independiente.
Comenzó su carrera como cantante de folk a mediados de la década de 1960, tocando en clubes como Sand Mountain y Old Quarter, en Houston (Texas).
En su primera época conoció a otros músicos texanos que tendrían una gran influencia en su obra, procedentes tanto del mundo del country (es el caso de su amigo Guy Clark) como del blues (se han señalado las importantes influencias que tuvo Lightnin’ Hopkins en su estilo con la guitarra).
Gracias a otro músico de Texas, Mickey Newbury, tuvo la oportunidad de salir del circuito de bares y clubes en que se movía y viajar a Nashville para grabar un disco.
Su primer elepé, For the Sake of the Song, se editó en 1968; en los cinco años siguientes editó otros cinco discos (Our Mother the Mountain, Townes Van Zandt, Delta Momma Blues, High, Low and in Between y The Late Great Townes Van Zandt), donde se encuentran algunas de sus mejores canciones, como «For the Sake of the Song», «To Live’s to Fly,» «Tecumseh Valley» y «Pancho and Lefty» (después muy difundida en la versión que de ella realizó Willie Nelson).