I suoi debutti sono nell'ambito della cultura informale con tele ad alto spessore materico. Con opere di questo genere inaugura la sua prima personale nel 1959 alla Galleria Appia Antica di Roma. E' comunque in occasione della mostra del 1960 alla Galleria La Salita in compagnia di Angeli, Festa, Lo Savio e Uncini, che la critica comincia a interessarsi del suo lavoro. Abbandonata l'esperienza informale, ora dipinge quadri monocromi, grandi carte incollate su tela e ricoperte di un solo colore, tattile, superficiale, sgocciolante. Il dipinto diventa "schermo", punto di partenza, spazio di un evento negato in cui, qualche anno dopo, affioreranno cifre, lettere, frammenti segnici della civiltà consumistica, quali il marchio della Esso e della Coca-Cola. Nel 1962 Schifano è negli Stati Uniti; conosce da vicino la Pop Art, resta colpito dall'opera di Dine e Kline ed espone alla Sidney Janis Gallery di New York nella mostra The New Realist. Nel 1964 viene per la prima volta invitato alla Biennale di Venezia. L'artista opera ora per cicli tematici: i paesaggi anemici, la rivisitazione della storia dell'arte con i lavori dedicati al Futurismo. E'attratto dalle immagini prelevabili dai mezzi di comunicazione di massa e quindi patrimoni della collettività. Si occupano di questa fase del lavoro di Schifano tanto critici attenti, come Maurizio Calvesi, Maurizio Fagiolo e Alberto Boatto, quanto scrittori illustri, quali Alberto Moravia e Goffredo Parise. Allo Studio Marconi presenta nel 1967 il lungometraggio Anna Carini vista in agosto dalle farfalle, cui farà seguito la trilogia di film composta da Satellite, Umano non umano, Trapianto, consunzione e morte di Franco Brocani. Le sue prime esperienze cinematografiche, portate avanti parallelamente a quelle pittoriche, risalgono comunque al 1964 e da queste subito si evince l'attenzione critica che l'artista presta all'ininterrotto flusso di immagini prodotto dalla nostra civiltà tecnologica in cui il reale viene sempre sostituito dal suo "doppio", sia esso fotografico o televisivo o cinematografico.
Agli inizi degli anni Settanta Schifano comincia a riportare delle isolate immagini televisive direttamente su tela emulsionata, riproponendole con tocchi di colore alla nitro in funzione estraniante. Dapprima attinge moltissimo dal materiale girato per un film mai realizzato Laboratorio umano, poi dal patrimonio di immagini che quotidianamente trasmettono le nostre stazioni televisive. Tra gli anni Settanta e Ottanta partecipa a importanti mostre: "Vitalità del negativo nell'arte italiana 1960-70" e "Contemporanea", entrambe a cura di Achille Bonito Oliva; "Europa/America, l'astrazione determinata 1960-76" alla Galleria Nazionale d'Arte Moderna di Bologna; "Arte e critica 1980", a cura di Maurizio Calvesi; "Identité italienne" a cura di Germano Celant; "Arte italiana nel XX secolo" organizzata dalla Royal Academy di Londra. E' presente alle edizioni del 1982 e del 1984 della Biennale di Venezia. L'attenzione per il naturale caratterizza tutta l'attuale ricerca di Schifano: paesaggi, gigli d'acqua, campi di grano, movimenti del mare, distese di sabbia sono ricreati, reinventati, filtrati attraverso ricordi, pulsioni, sensazioni, affioramenti del profondo, sequenze di immagini veicolate da apparecchi televisivi, dalla pubblicità, dai rotocalchi, e si configurano pertanto come geografie della memoria. Nel 1990 il Palazzo delle Esposizioni di Roma, in occasione della sua riapertura, gli dedica una rassegna intitolata "Divulgare", con opere di grande formato realizzate per l'occasione. Nel 1996 Schifano rende un omaggio alla sua Musa ausiliaria, ovvero alla televisione, intesa quale flusso continuo di immagini in grado di strutturarsi come vera e unica realtà totalizzante della nostra epoca. Se alla fine degli anni Sessanta si limitava a estrapolare dai programmi televisivi dei singoli fotogrammi e a proiettarli decontestualizzati sulla tela, ora, invece, interviene sulle immagini pittoricamente, mutandone ulteriormente il senso.
Schifano muore a Roma il 26 gennaio 1998.